ASAPprime? 技術原理

ASAP技術源于Arrhenius 降解動力學,但又進行了三處重要改進,從而大幅提高了產品穩定預測的速度和精度,能夠讓穩定性預測廣泛適用于藥物制劑、原料藥、中間體中。


等轉換(isoconversion)原理

Arrhenius僅僅適用于在相同溫度下,速率恒定的體系。但實際的藥物制劑所處的微環境復雜,降解速率往往隨著時間有明顯的變化,因而傳統Arrhenius動力學僅僅適用于不到50%的場景。

ASAP技術對降解速率K進行了新的定義:在不同條件降解動力學曲線相似的大框架下,等轉換是在各個條件下達到限度值所花費的時間,或者說是降解進行到某個相同程度(限度值)所花費的時間。新的速率K,是在相似的降解動力學曲線族內,達到標準限度的速率,而非簡單的反應速率。

采用等轉換原理的ASAP模型,能夠更好的處理非線性降解動力學問題,從而讓穩定性預測適用于絕大部分制劑、原料藥、中間體(示例:使用等轉換原理大幅提高對非線性降解動力學的預測精度)。


濕度修正的動力學模型

傳統加速穩定性測試不反映降解動力學對濕度的影響;但大多數藥物不光對溫度敏感, 濕度對其也有很大的影響,這也是影響傳統加速穩定性預測準確性的重要因素。ASAP 技術將濕度的因素引入并修正降解動力學模型:

由上述公式可知,想要進行穩定性預測,需要得到lnA、Ea、B這三個動力學參數即可。 典型的ASAP加速試驗條件如下圖所示。同時,ASAP運用蒙特卡羅仿真的方法,預測 具有明確統計學意義的穩定性數據。

為在短時間內準確獲得K值,即足夠的降解水平,ASAP試驗設計采用比長期穩定性試驗高許多的溫度及濕度條件,在設計試驗時要特別注意樣品在所用的條件下不能發生相變,相變會嚴重改變樣品的動力學性質。因此,獲得樣品相變的邊界條件至關重要。


量化包材、制劑水活度對產品穩定性的影響

實際包材內的相對濕度,隨著存儲時間的推進,會逐漸的變化:由于包材內外相對濕度差ΔRH的驅動,水蒸氣會不斷透過包材,進入到包材內,并與制劑達成新的動態平衡。這一過程取決于包材水蒸氣穿透速率(MVTR)、制劑等溫吸附特性、制劑起始水活度、存儲的外部條件。ASAP內建全面的包材MVTR、輔料的等溫吸附特性數據庫以及完善的算法,能夠精確計算不同包材內、不同制劑水活度、不同制劑等溫吸附特性對包材內RH隨時間變化的影響,從而準確預測不同相關因素對最終產品貨架期的影響。

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